【合成】江苏师大石枫团队：轴手性异色烯酮-吲哚的设计及催化不对称构建

导读

江苏师范大学石枫团队设计了一类基于高肽酸酐吲哚衍生物的新型吲哚平台分子，通过该类平台分子参与的动态动力学拆分反应，实现了轴手性异色烯酮-吲哚的催化不对称构建。基于该策略，作者以手性季铵盐作为相转移催化剂，通过基于高肽酸酐的吲哚衍生物与芳基磺酰氯的催化不对称磺酰化反应，高收率、高对映选择性地合成了结构多样的轴手性异色烯酮-吲哚衍生物。

正文

轴手性吲哚骨架是一类重要的阻旋异构杂环骨架，存在于众多天然产物、生物活性分子、手性催化剂和配体中。因此，催化不对称构建轴手性吲哚骨架引起了化学工作者的强烈兴趣，已经发展成为一个新兴的研究领域。江苏师范大学/常州大学石枫团队在该领域做出了系统性贡献（工作总结：Acc. Chem. Res.2022, 10.1021/acs.accounts.2c00465；代表性工作：Angew. Chem. Int. Ed.2017, 56, 116; Angew. Chem. Int. Ed.2019, 58, 3014;Chin. J. Chem.2020, 38, 543; Angew. Chem. Int. Ed.2022, 61, e202116829; Fund. Res.2022, 10.1016/j.fmre.2022.01.002; Chin. J. Chem.2022, 40, 2151）。如图1a所示，化学家们发展了多种新颖的策略，实现了芳基吲哚、双吲哚、吡咯基吲哚等轴手性芳基吲哚骨架的催化不对称构建。

然而，轴手性非芳基吲哚骨架是一类更加具有挑战性的阻旋异构杂环骨架，该类骨架的催化不对称构建的研究非常少，目前仅实现了两类轴手性非芳基吲哚骨架的催化不对称构建（图1b）。一类是轴手性3-烯基吲哚骨架，该类骨架是由石枫课题组通过3-炔基-2-吲哚甲醇参与的催化不对称加成反应及环化反应构建的（Chin. J. Chem.2020, 38, 543; Chin. J. Chem.2021, 39, 2163）；另一类是轴手性3-醌基吲哚骨架，该类骨架是由南方科技大学谭斌课题组通过吲哚与醌类化合物的催化不对称加成/氧化反应构建的（Nat. Commun.2019, 10, 4268; Angew. Chem. Int. Ed.2020, 59, 11374）。尽管有了这些工作，轴手性非芳基吲哚骨架的催化不对称构建发展地仍然十分缓慢，该领域存在的挑战性问题主要包括：（1）设计构型稳定的新型轴手性非芳基吲哚骨架；（2）设计高效的策略以实现轴手性非芳基吲哚骨架的催化不对称构建。

图1 催化不对称构建轴手性吲哚骨架的现状及存在的挑战性问题

为了解决上述挑战性问题，石枫团队设计了一类新型的轴手性非芳基吲哚骨架——异色烯酮-吲哚骨架，并设计了高效的构建策略。轴手性异色烯酮-吲哚骨架的设计思路是（如图2a所示）：异色烯酮是六元非芳环骨架，比五元环状骨架具有更高的旋转能垒，能够提高轴手性骨架的构型稳定性。此外，轴两侧的大位阻邻位基团能够使手性轴旋转受阻，从而提高构型稳定性。构建该类骨架的设想是（如图2b所示）：设计基于高肽酸酐的吲哚衍生物作为可用于动态动力学拆分反应的新型吲哚平台分子。在这类平台分子中，高肽酸酐片段的羰基和α-H在碱性条件下可以形成烯醇负离子，从而为动态动力学拆分反应提供反应位点。更为重要的是，吲哚片段的二苯基甲基基团可以作为大位阻基团，增大手性轴两侧的空间位阻。

基于上述设计和设想，以及受到Smith课题组构建轴手性联萘骨架的启发（图2c，Nature Chem.2017, 9, 558），石枫、张宇辰等人设计了催化不对称构建轴手性异色烯酮-吲哚骨架的策略（图2d）。即在手性季铵盐作为相转移催化剂及无机碱的参与下，外消旋的基于高肽酸酐的吲哚衍生物可以转化成轴手性烯醇化合物，并与手性季铵盐形成离子对。这类轴手性烯醇化合物可以作为氧亲核试剂进攻大位阻亲电试剂，从而实现轴手性异色烯酮-吲哚骨架的催化不对称构建。在此设计中，基于高肽酸酐的吲哚衍生物通过可逆的质子化与去质子化过程，实现烯醇式与酮式的相互转化，从而发生动态动力学拆分。

该工作的意义在于不仅为具有挑战性的轴手性非芳基吲哚家族增加了新成员，同时也为轴手性吲哚衍生物的不对称合成提供了新型平台分子。此外，还为轴手性异色烯酮-吲哚骨架的催化不对称构建提供了新策略。

图2 轴手性异色烯酮-吲哚骨架的设计及构建策略

基于上述策略，作者采用基于高肽酸酐的吲哚衍生物1a与萘磺酰氯2a作为反应物，进行反应条件优化，最终以80%产率和92% ee得到轴手性异色烯酮-吲哚衍生物3aa（图3）。

图3. 合成轴手性异色烯酮-吲哚衍生物的反应条件优化

确定了最优反应条件后，作者考察了底物的适用范围，发现多种基于高肽酸酐的吲哚衍生物1及芳基磺酰氯2都能适用于该反应，高收率、高对映选择性地得到结构多样的轴手性异色烯酮-吲哚衍生物3（图4）。

图4 底物的适用范围

为了进一步了解轴手性异色烯酮-吲哚骨架的性质，作者探究了该类轴手性骨架的稳定性和旋转能垒（图5a）。实验结果显示，产物3aa在110 ℃下搅拌12小时后，对映选择性仍能保持不变。作者通过计算发现，3aa具有很高的旋转能垒（39.67 kcal mol^-1），这些研究结果均表明该类轴手性骨架具有很高的构型稳定性。此外，产物3aa的绝对构型通过X-射线单晶衍射确定为(S_a)。

图5 产物3aa的构型稳定性研究

根据实验结果，作者推测了可能的反应机理及催化剂的活化模式（图6）。在KHCO₃作为碱，手性季铵盐4o作为相转移催化剂的条件下，消旋的吲哚衍生物1a可以异构化为轴手性烯醇化合物A和B，并与手性季铵盐4o形成离子对。由于轴手性烯醇化合物A与萘磺酰氯2a的反应速率远高于轴手性烯醇化合物B，而烯醇化合物B可以通过与消旋底物1a的相互转化过程而不断地转化成烯醇化合物A，从而实现了动态动力学拆分过程，主要生成轴手性异色烯酮-吲哚衍生物(S_a)-3aa。

图6可能的反应机理

为了探究反应的适用性（图7），作者进行了产物3la的1 mmol放大量实验，反应的收率及对映选择性均能保持。作者还进行了衍生化实验，通过偶联反应将产物3la转化成化合物5。

图 7放大量和合成转化实验

此外，为了探究该类新型轴手性异色烯酮-吲哚衍生物可能的生物活性，作者对部分产物进行了抗肿瘤活性筛选，发现一些化合物对PC-3肿瘤细胞具有一定的细胞毒活性（图8）。

图8. 具有细胞毒活性的轴手性异色烯酮-吲哚衍生物

该项成果近期在线发表于Science China Chemistry。江苏师范大学硕士研究生杭青青和吴淑芳为文章的共同第一作者，石枫教授和张宇辰副教授为通讯作者。详见：Qing-Qing Hang, Shu-Fang Wu, Shuang Yang, Xue Wang, Zhen Zhong, Yu-Chen Zhang, Feng Shi. Design and Catalytic Atroposelective Synthesis of Axially Chira Isochromenone-Indoles, Sci. China Chem.2022, DOI:10.1007/s11426-022-1363-y.

原文链接：https://www.sciengine.com/SCC/doi/10.1007/s11426-022-1363-y

通讯作者简介

石枫 教授

石枫，江苏师范大学化学与材料科学学院教授、常州大学石油化工学院特聘教授。主要从事催化不对称合成手性杂环的研究，聚焦手性吲哚化学这一研究领域，为构建结构复杂多样的手性杂环骨架提供了高效、高选择性的方法。以通讯作者在Acc. Chem. Res.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Chin. J. Chem.、Sci. China Chem.、Fund. Res.等业界公认的国际重要科技期刊发表学术论文130余篇，入选Elsevier 2020和2021高被引学者。荣获江苏省第二届“十佳研究生导师”提名奖、江苏省研究生教育改革成果奖优秀奖、江苏省科学技术二等奖、教育部自然科学二等奖、Thieme Chemistry Journal Award、Asian Core Program Lectureship Award、新和成《中国化学》创新奖等奖项。担任《有机化学》、Chem. Synth.青年编委、Org. Chem. Front.、J. Org. Chem.和Eur. J. Org. Chem.国际编委。课题组主页：https://www.x-mol.com/groups/Shi_Feng

张宇辰 副教授

张宇辰，江苏师范大学化学与材料科学学院副教授。2016年于江苏师范大学获得硕士学位（导师：石枫教授、王树良教授），2019年于中国科学技术大学获得博士学位（导师：龚流柱教授），同年被引进到江苏师范大学。主要从事手性生物活性骨架的催化不对称构建方面的研究，近年来以第一作者或通讯作者在国际重要科技期刊发表学术论文20余篇。